SECCIÓN ESPECIAL

Linfoma difuso de células B grandes: ¿una sola enfermedad?

Diffuse large B-cell lymphoma: a single disease?

Paulo Castañeda-Ruiz^1a, Fanny Via y Rada^1a, Rebeca Serra-Jaramillo^3a, Eduardo Paz-Cornejo^2a, Fernando Salas-Sánchez^3a

¹ Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Lima, Perú.
² Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren. Lima, Perú
³ Clinica Oncosalud. Lima, Perú
^a Médico especialista en oncología medica

RESUMEN

Los linfomas no Hodgkin, trastornos hematológicos de alta incidencia, constituyen a su vez, un grupo heterogéneo de neoplasias, dentro de las cuales los linfomas difusos de células B grandes (LDCBG) representan un porcentaje superior al 60% en la mayoría de las series nacionales e internacionales. Estos LDCBG, a su vez, se presentan con características clínicas, perfiles genéticos y respuestas terapéuticas variadas, apreciándose específicamente en relación a su respuesta, que en un subgrupo de ellos se obtienen tasas de sobrevidas libre de progresión, sobrevidas totales y respuestas objetivas adecuadas, y en otro subgrupo se obtienen respuestas de calidad inferior. Por lo que es necesario el diseño de esquemas de tratamiento basados en criterios clínicos, inmunohistoquímicos y de perfil genético, que los agrupen adecuadamente para identificar modalidades terapéuticas diferenciadas para cada uno de ellos y así mejorar e igualar las tasas de respuesta mencionadas. En la actualidad, estas neoplasias son catalogadas como linfomas de alto y bajo riesgo y se están desarrollando esquemas terapéuticos diferentes al R-CHOP convencional, como el R-DA-EPOCH, R2CHOP, IR-CHOP, VR-CHOP y el eveRCHOP que se espera que presenten resultados alentadores.

Palabras clave: Linfoma difuso de células B grandes; Terapia biológica; Sobrevida (fuente: DeCS BIREME).

ABSTRACT

Non-Hodgkin’s lymphomas are common and comprise a heterogeneous group of neoplasms, with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) accounting for more than 60% of cases. Moreover, DLBCL presents with a variety of clinical characteristics, genetic profiles, and therapeutic responses. We aimed to improve progression-free survival, total survival, and objective results in an DLBCL subgroup. However, another subgroup demonstrated poor responses. Therefore, it is necessary to design treatment programs based on clinical, immunohistochemical, and genetic profiles, grouping cases properly to identify correct therapeutic modalities for each lymphoma subtype. Currently, these neoplasms are classified as high- and low-risk lymphomas, and therapeutic regimens are being developed to complement conventional R-CHOP, such as R-DA-EPOCH, R2CHOP, IR-CHOP, VR-CHOP, and eveRCHOP, which are expected to improve outcomes.

Key words: Diffuse large B cell lymphoma; Biology therapy; Survival (source: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN

El linfoma no Hodgkin (LNH), neoplasia maligna frecuente a nivel mundial, es un conjunto de entidades que tienen una alta incidencia y prevalencia entre las diversas neoplasias. De hecho, la Agencia Internacional para Investigación en Cáncer (IARC) en su proyecto GLOBOCAN 2012 la ubica dentro de las diez neoplasias más frecuentes en todo el mundo, con un rango que varía entre las diversas regiones geográficas (séptimo lugar para América del Norte y octavo para América del Sur) ⁽¹⁾. Dentro de esta patología, el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (LDCBG) es la neoplasia linfoide más frecuente en adultos, correspondiendo a un 30-40% de todos los LNH a nivel mundial ^(2-3).

En cuanto a la situación epidemiológica de los linfomas en el Perú, esta neoplasia maligna en conjunto ocupa el cuarto lugar en frecuencia de cáncer, por debajo de las neoplasias de cérvix, mama y estómago, con una incidencia anual de LNH, que ha ido incrementándose en los últimos años, según los datos reportados por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) ⁽⁴⁾ (Figura 1A). En nuestro país existe una proporción similar entre hombres y mujeres, y un rango de edad de presentación muy amplio, con un promedio de 50 años. Además, específicamente el LDCBG, representa aproximadamente un 40% de los LNH y un 60-65% de los LNH de células B, según los datos epidemiológicos de los hospitales Cayetano Heredia y Arzobispo Loayza ^(5-6).

El LDCBG se clasifica en dos grupos: los no especificados (NOS), que representa la gran mayoría de casos, y los especificados, dentro de los cuales se tienen los siguientes subtipos: rico en histiocitos/células T, primario del SNC, primario cutáneo tipo pierna, positivo al Epstein Barr virus NOS y asociado con inflamación crónica ⁽⁷⁾; cada uno de estos últimos con sus propias y especificas características clínicopatológicas.

El LDCBG NOS es, a su vez, un grupo muy heterogéneo con respecto a diversas características como la morfología celular, presentación clínica, biología y respuesta al tratamiento, características todas que se ven reflejadas en el amplio espectro de respuestas obtenidas con la terapia estándar ⁽⁸⁾. Hasta hace algunos años, el tratamiento único, estándar y adecuado era un esquema de inmunoquimioterapia basado en antraciclinas (R-CHOP). Este régimen consigue una tasa de curación del 60-70% a nivel mundial; apreciándose, sin embargo, que a pesar de estar al frente de una patología potencialmente curable, un porcentaje importante de pacientes (30-40%) serán refractarios al tratamiento o recurrirán en los primeros dos años de iniciado el mismo ^(2,3,8). Con el avance de la tecnología molecular y las nuevas luces que nos han traído los perfiles de expresión genética, se han desarrollado nuevas estrategias para estratificar y subclasificar a esta enfermedad en grupos más homogéneos que permitan desarrollar enfoques terapéuticos diferenciados y así superar las tasas de curación actuales, aproximándonos a un control de la enfermedad cercano al 100%.

Esta diversidad de conformaciones biomoleculares, con heterogeneidad clínica y de respuesta terapéutica, hace importante una revisión de los LDCBG, principalmente del grupo NOS, el cual nos dedicaremos a desarrollar en el presente artículo, para un correcto entendimiento del comportamiento de esta neoplasia y de la necesidad del empleo de estrategias diferenciadas para su manejo.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y CRITERIOS DE SELECCIÓN DE ARTÍCULOS

Para elaborar el presente artículo se revisó la literatura disponible en Medline, a través del buscador Pubmed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Se usó términos de búsqueda en español e inglés. Se incluyeron estudios originales y revisiones que hayan evaluado o discutido la clasificación y/o tratamiento de los LDCBG hasta diciembre de 2016. Se excluyeron aquellos artículos que brindaban opiniones, conclusiones, o recomendaciones no sustentadas por estudios de investigación.

CLASIFICACIÓN DEL LDCBG ADAPTADO AL RIESGO

Existen varias formas de subclasificar al LDCBG desde el punto de vista teórico (clasificaciones morfológicas, moleculares e inmunohistoquímicas, entre otras) ⁽⁷⁾. Sin embargo, la necesidad de mejorar las tasas de respuesta y curación actuales, requiere formular una subclasificación práctica que se correlacione con el pronóstico y permita agendar estrategias terapéuticas diferenciadas con el fin de vencer la heterogeneidad en la respuesta ⁽⁸⁾.

Una de las más recientes clasificaciones del LDCBG es de acuerdo a la célula de origen de estas neoplasias. En esta, los LDCBG pueden ser agrupados como neoplasias derivadas de los centros germinales (GCB), o de células B activadas (ABC) y, en un tercer subtipo no clasificable ^(3,9). Esta clasificación ha demostrado mediante varios estudios, delimitar subgrupos de linfomas con pronóstico y respuesta diferente al tratamiento estándar, siendo el ABC el subgrupo de comportamiento más agresivo y, por ende, de peor pronóstico ^(2,9,10) (Figura 1B).

Para la determinación de la célula de origen, las técnicas que precisan el perfil de expresión genética (GEP) constituye el método clásico y más exacto en la actualidad^(3,11). Sin embargo, debido a su poca practicidad y alto costo, fue necesaria la búsqueda de alternativas que permitieran una aplicación cotidiana con una alta concordancia tanto para predecir el comportamiento clínico como las tasas de respuesta. Es así que, con el empleo de la inmunohistoquímica se han desarrollado los algoritmos de Hans y Choi (los cuales usan 3 y 5 marcadores respectivamente), que son comúnmente utilizados y que han logrado una alta concordancia con el GEP (86% y 87-93% respectivamente) ^(3,9,10), facilitando así su uso rutinario y a costos asequibles (Figura 2).

Al respecto, debemos precisar que, a diferencia del algoritmo de Choi, el de Hans, si bien no permite la discriminación exacta entre GCB y ABC, divide los LDCBG en dos grupos: GCB y no GCB (esta última agrupando los ABC y los no clasificables) que en la práctica tienen una utilidad muy similar a la clasificación original. Por ello, debido a su simplicidad, por el menor número de marcadores empleados y por su implementación técnica estandarizada, el algoritmo de Hans es el más aceptado y usado a nivel internacional ^(7,10).

Adicional al criterio genético-molecular, existe el índice pronóstico internacional (IPI), que permite, de acuerdo a un score predeterminado, subdividir a los linfomas en neoplasias de riesgo bajo, intermedio-bajo, intermedio-alto y alto ⁽¹²⁾. Igualmente, un marcador que refleja el índice de proliferación celular como el Ki67, ha sido empleado también en varios estudios para agrupar a los linfomas, en dos categorías: la de alto riesgo con un Ki67 alto: ≥70-80% (dependiendo la literatura) y la de riesgo bajo con el Ki67 bajo: <70-80% y han demostrado su importancia en el pronóstico de este tipo de neoplasias ^(13-14).

Es importante mencionar que el desarrollo y la comprensión de las vías moleculares relacionadas a la proliferación celular y apoptosis, como son las que comprenden los protooncogenes MYC y BCL2, y del gen supresor tumoral BCL6, ha permitido la identificación de dos subgrupos particulares que se conocen como los linfomas doble/triple hit y los doble expresores. Los linfomas doble hit son un subgrupo de LDCBG NOS que tienen rearreglos en los genes MYC y BCL2 o BCL6 que los hacen altamente proliferativos y agresivos con una mala respuesta al tratamiento estándar y pronóstico desfavorable. En su mayoría corresponden a un LDCBG centro germinal (GCB) y la asociación más común es la mutación del gen MYC y BCL2. Si el LDCBG presenta mutaciones en los tres genes al mismo tiempo (MYC, BCL2 y BCL6) se denomina triple hit ^(15,16). Los otros, los llamados linfomas doble expresores, son LDCBG que sobreexpresan las proteínas MYC y BCL2, los cuales no siempre se corresponden con un rearreglo de los genes homónimos, correspondiendo en su mayoría a los LDCBG ABC, con una respuesta y pronóstico peor que los GCB que no sobreexpresan estas proteínas, pero mejor que los doble/ triple hit (Figura 3). Es necesario precisar que, generalmente, para definir sobreexpresión se necesita una tinción igual o mayor al 40% para MYC y 70% para BCL2 ⁽¹⁷⁾.

Guiándonos en todos estos conceptos precedentes, y en un intento de unificar criterios usando los conocimientos actuales, consideramos que la mejor propuesta para clasificar hoy en día a los LDCBG NOS es la de agruparlos en dos categorías: alto y bajo riesgo, clasificación que es la tendencia en la actualidad en los centros altamente especializados a nivel internacional, sobre todo americanos (Tabla 1) ^(18-20).

Estos diferentes parámetros, la célula de origen, el IPI y el Ki67, que han demostrado un valor pronóstico claro y que han sido validados en diversos estudios ^(9,12-14), permiten diferenciar los LDCBG en linfomas de bajo o alto riesgo, estos últimos con un pronóstico significativamente peor y que, por lo tanto, necesitarían un esquema terapéutico diferente para mejorar las tasas de respuesta obtenidas con los tratamientos convencionales como el R-CHOP, el cual es un esquema de inmunoquimioterapia basado en rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona, que es el tratamiento estándar de primera línea del LDCBG sin discriminación alguna, con excepción de los doble/triple hit en los cuales se estipula un tratamiento mas agresivo ⁽²¹⁾.

En la literatura especializada encontramos nuevos esquemas en estudio que buscan lograr este objetivo, principalmente en los grupos con caracteristicas de alto riesgo, con evidencia científica cada vez mayor, lo cual nos brinda la posibilidad de que en un futuro no muy lejano se reemplace al R-CHOP como tratamiento de primera linea en este grupo importante de pacientes. Nosotros comentaremos las principales terapias que actualmente se encuentran en estudio.

DOSIS AJUSTADA DE R-EPOCH (R-DA-EPOCH)

Una combinación de inmunoquimioterapia adicional, R-DA-EPOCH (rituximab más etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina), esquema diseñado por Wyndham Wilson en el National Cancer Institute, demostró inicialmente ser beneficioso en el subgrupo de pacientes con linfoma no hodgkin de células B primario mediastinal, al no ser necesaria la radioterapia cuando se usa este régimen, y en los últimos años demostró ser una alternativa de eficacia similar al R-CHOP-21 en los pacientes con LDCBG y hasta hace poco sin diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, diversos estudios, están sugiriendo el beneficio de R-DA-EPOCH en los subgrupos de pacientes con características de alto riesgo y permitiendo igualar las tasas de respuesta obtenidas con el R-CHOP-21 en los pacientes de bajo riesgo ^(22,23).

Desde el 2010, el Centro de Cáncer MD Anderson (https://www.mdanderson.org/), ha venido usando el R-DA-EPOCH para el tratamiento de pacientes con alto riesgo, y en la 58.^a reunión anual y exposición de la Sociedad Americana de Hematología (ASH 2016) presentaron una revisión retrospectiva de su uso durante 4 años para pacientes nuevos con LDCBG, catalogados como de alto riesgo de acuerdo a los criterios estipulados previamente en la Tabla 1, con excepción de los dobles expresores y doble/triple hit, demostrando un incremento en las tasas de curación y logrando igualar la tasa de respuesta objetiva (TRO) y sobrevida global (SG) a los 3 años obtenidas en los pacientes de bajo riesgo tratados con R-CHOP-21⁽¹⁸⁾, concluyendo que R-DA-EPOCH es un régimen altamente efectivo en pacientes con LDCBG de alto riesgo. Más aun, este centro oncológico, luego presentó un estudio comparativo de la respuesta al R-DA-EPOCH entre tres subgrupos de los linfomas de alto riesgo: doble/ triple hit, doble expresores y LDCBG de alto riesgo sin sobreexpresión o alteración de MYC y BCL2, encontrando una sobrevida libre de progresión (SLP) y SG al año, sin diferencia significativa entre los tres subgrupos (SG al año: 79%, 86% y 91% respectivamente, p=0,3. SLP al año: 72%, 65% y 87% respectivamente, p=0,08) ⁽¹⁹⁾.

Adicionalmente, en varios estudios retrospectivos publicados recientemente, se ha comparado el R-DA-EPOCH con esquemas más intensos, como R-HyperCVAD/MA y R-CODOX-M/IVAC en el manejo de pacientes con LDCBG doble hit con diversos resultados. Oki et al. ⁽²⁴⁾, en un estudio retrospectivo de 10 años en el Centro de Cáncer MD Anderson publicado en el 2014, reportó una sobrevida libre de enfermedad (SLE) y SG a los 2 años superior para el R-DA-EPOCH en comparación con R-HyperCVAD/MA y R-CHOP (SLE: 67% vs 32% vs 25% respectivamente y SG: 76% vs 44% vs 41% respectivamente), con una respuesta completa (RC) de 68% para R-DA EPOCH y R-HyperCVAD/MA en comparación con el 40% con R-CHOP, coincidente con los resultados publicados en el ASH 2016. Además, un metaanálisis publicado en el mismo año por Howlett et al. ⁽²⁵⁾ presentado en el ASH 2016, demostró que el R-DA- EPOCH estuvo asociado con una mejoría estadísticamente significativa en el SLP en comparación con el R-CHOP (27,8 meses vs 13,9 meses) y mejor SLP que los demás regímenes intensos (27,8 meses para R-DA-EPOCH vs 21,9 meses en promedio para los demás regímenes intensos), aunque no llega a ser significativo.

Actualmente existen estudios prospectivos en desarrollo que intentan tener una idea más clara del esquema óptimo en este subgrupo particular de linfomas de alto riesgo. Sin embargo, en base a la información obtenida hasta el momento, el tratamiento de elección ⁽³⁾ y recomendado por la Sociedad Americana de Clínica Oncológica (ASCO, por sus siglas en inglés) (http://media4.asco.org/156/edbook/2015_edbook.pdf) y en muchas escuelas a nivel internacional es R-DA-EPOCH, debido a que es mejor tolerado con un perfil de toxicidad menor que otros regímenes más intensos y con una eficacia similar o superior a estos últimos. Una posible explicación del beneficio del R-DA-EPOCH en los pacientes de alto riesgo, parece estar centrada en que las infusiones continuas de las drogas usadas en el manejo de estas neoplasias permiten vencer la resistencia de la célula linfática tumoral, lo que no ocurre cuando se realiza la administración de estas mismas drogas en bolo endovenoso en los esquemas clásicos como R-CHOP o R-CHOEP.

Un estudio Fase 3 (CALGB-50303) se viene desarrollando actualmente para comparar y demostrar el beneficio del R-DA-EPOCH en este subgrupo de pacientes, en comparación con R-CHOP. Si bien es cierto, los resultados preliminares de este estudio presentados en la ASH 2016 no encontraron diferencias significativas entre ambos esquemas terapéuticos en relación a SG y SLP, esto ocurrió porque la comparación presentada fue considerando a todos los grupos de pacientes, sin agrupación alguna, quedando aún pendiente el análisis por grupos de riesgo, objetivo principal de este estudio prospectivo ⁽²⁶⁾.

ASOCIACIONES AL R-CHOP

Los fármacos más estudiados en este tipo de linfomas son: lenalidomida, ibrutinib, bortezomib y everolimus ⁽³⁾. Todas ellas con un mecanismo de acción relacionado a la vía del receptor de la célula B (BCR), vía de señalización implicada en el desarrollo de diversos linfomas no Hodgkin (Figura 4A).

R2CHOP

La lenalidomida (R), una droga inmunomoduladora derivada de la talidomida, ha demostrado eficacia importante en estudios fase 1 y 2 cuando se agrega al R-CHOP para pacientes de alto riesgo, pero sin considerar el IPI y el Ki67 y con perfiles de toxicidad aceptables ^(27-29). En el 2014, en el estudio REAL07 ⁽²⁷⁾ uno de los primeros trabajos multicéntricos fase 2 que introdujo la lenalidomida asociada al R-CHOP para mejorar las tasas de respuesta de los pacientes en alto riesgo, se intentó demostrar la eficacia y seguridad de esta combinación. El estudio encontró una RC de 81% para GCB y 89% para no GCB. El SLG y SG a los dos años fue de 71% vs 81% (p=0,7) y 94% vs 88% (p=0,58), respectivamente, sugiriendo, por tanto, una mejor eficacia para los no GCB. Un año más tarde, Nowakowski ⁽²⁸⁾ en un estudio de fase 2, demostró también el beneficio de la adición de lenalidomida al R-CHOP en pacientes con LDCBG no GCB, elevando las pobres tasas de respuesta e igualando el SLP y SG a los 24 meses obtenidos en el grupo GCB 60% vs 59% (p=0,083) y 83% vs 75%, (p=0,61) respectivamente, concluyendo que el R2CHOP muestra una eficacia prometedora para mitigar el impacto negativo de los resultados de los pacientes con subtipo no GCB (Figura 4B). Actualmente, se viene desarrollando un estudio Fase 3 (ROBUST), que intenta finalmente evaluar la respuesta y utilidad de la lenalidomida en pacientes con LDCBG ABC determinado por GEP y cuyos resultados que saldrán en los próximos años, consolidarían a esta asociación como una alternativa eficiente en primera línea en este subgrupo no GCB de linfomas de alto riesgo ⁽³⁰⁾.

IR-CHOP

El ibrutinib es un inhibidor de BKT (Bruton´s tyrosine kinase), proteína que cumple una función importante en la vía de señalización del BCR para la maduración de la célula B. En un estudio fase 1b se investigó la seguridad y eficacia de la combinación de Ibrutinib con R-CHOP (IR-CHOP) en pacientes con LNH de células B nunca tratados ⁽³¹⁾, demostrando un perfil de toxicidad aceptable y una buena tolerancia de la combinación (efecto adverso serio más frecuente fue neutropenia febril en un 18% de los pacientes). Este fármaco ha sido investigado también en estudios fase 2 ⁽³²⁾ en LDCBG recurrentes, cuyos resultados preliminares indican una mejor respuesta del IR-CHOP en pacientes con subtipo ABC. El beneficio de la adición de esta droga en este subgrupo específico de linfomas de alto riesgo está sustentado en el hecho de que la vía en la cual interfiere, la vía del BCR, está relacionado más estrechamente en la patogénesis de los LDCBG ABC que en los GCB. ⁽³³⁾ Actualmente se vienen desarrollando ensayos clínicos aleatorizados para consolidar su beneficio en primera línea de pacientes con características de alto riesgo. El más importante es el estudio fase 3 PHOENIX ⁽³⁴⁾, que utiliza ibrutinib más R-CHOP (IR-CHOP) vs R-CHOP para pacientes nuevos con LDCBG no GCB y cuyos resultados saldrán en los próximos años.

BoR-CHOP

Un inhibidor de proteosomas como el bortezomib, fue una de las primeras drogas estudiadas. Su seguridad y eficacia en combinación con R-CHOP ha sido evaluado en diversos estudios de fase 1 como de fase 2 como esquema de primera línea en este grupo de pacientes ^(35,36). Sin embargo, existen estudios randomizados con resultados preliminares ya publicados que parecen indicar que esta combinación no es superior al R-CHOP para el manejo de LDCBG de alto riesgo. El estudio multicéntrico fase 2 PYRAMID ⁽³⁷⁾ sugiere en su análisis intermedio que no hay una ventaja estadísticamente significativa al adicionar bortezomib al R-CHOP (después de un seguimiento de 31,5 meses se encontró un SLG y SG a los 2 años: 77% vs 82% y 80% vs 82% para el R-CHOP y BoR-CHOP respectivamente). No obstante que los resultados señalados parecen no demostrar un beneficio concluyente está en curso el estudio fase 3 REMoDL-B ⁽³⁸⁾ que compara la eficacia del VR-CHOP vs RCHOP en pacientes con LCBGD según la clasificación molecular.

EveR-CHOP

Los inhibidores del mTOR, sobre todo el everolimus, han sido principalmente estudiadas en linfomas de células B refractarios o recurrentes a una primera línea ^(39-40), demostrando su utilidad en este contexto. Recientemente, en un estudio fase 1 (NCCTG 1085) (Alliance) ⁽⁴¹⁾ se investigó la seguridad y eficacia del everolimus cuando se adiciona al R-CHOP (EveR-CHOP) en pacientes con LDCBG nunca tratados, encontrando que la combinación es segura en primera línea y dejando la puerta abierta para el inicio de estudios fase 2 en el subgrupo de pacientes con LDCBG de alto riesgo.

CONCLUSIONES

Los linfomas no Hodgkin tienen una alta incidencia en nuestro país, con una proporción de casos nuevos que han ido incrementando con los años, convirtiéndose poco a poco en un problema de interés para la salud pública. Al enfrentar a los LDCBG nos encontramos ante una enfermedad heterogénea, con diferentes características clínicas, de agresividad, pronóstico y respuesta al tratamiento.

Es necesario contar con un sistema de clasificación que nos permita poder agruparlos en linfomas de alto y bajo riesgo y así optar por estrategias terapéuticas diferenciadas. Este agrupamiento está permitiendo el desarrollo de alternativas terapéuticas para los linfomas de alto riesgo que equiparen a los buenos resultados obtenidos en los pacientes de bajo riesgo.

El R-CHOP es el tratamiento estándar en los linfomas de bajo riesgo, sin embargo, el esquema R-DA-EPOCH, parece ser la estrategia actual más adecuada en linfomas de alto riesgo, a la espera de nuevas combinaciones como ibrutinib, lenalidomida, bortezomib y everolimus con las que se esperan resultados más alentadores.

Contribuciones de autoría: PCR, FVR, RSJ, EPC y FSS, han participado en la concepción del artículo, la recolección de datos, búsqueda de información, su redacción y aprobación de la versión final.

Fuentes de financiamiento: autofinanciado.

Conflictos de interés: los autores manifiestan no tener conflictos de interés en la publicación del artículo.

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Correspondencia: Paulo César Castañeda Ruiz
Dirección: Calle Mariscal Miller 1840, Lince. Lima, Perú.
Correo electrónico: paulocesar_cr86@hotmail.com

Recibido: 05/04/2017
Aprobado: 06/09/2017
En línea: 29/09/2017