Artículo Original
Compromiso parametrial en pacientes con cáncer de cérvix IB-1 tratadas con histerectomía radical en Perú
Parametrial involvement in cervical cancer IB1 patients treated with radical hysterectomy in Peru
Carlos Urrutia1,a, Carlos Santos1,a, Albert Zevallos1,a, Aldo López1,a, Absalón Montoya1,a, Marco Sánchez1,a, Henry Valdivia1,b, Carlos Velarde1,a, Raúl Mantilla1,c, Esperanza Milla1,d, Carlos Castañeda1,e, Mayer Zaharia1,f, Manuel Álvarez1,g
1 Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú.
a Cirujano oncólogo; b cirujano oncólogo, magíster en Salud Publica; c bachiller en Bioestadística; d médico patólogo; e oncólogo clínico, magíster en Genética y Biología Celular, magíster en Oncología Avanzada; fmédico radioncólogo, magíster en Radioncología, doctor en Medicina; g cirujano oncólogo, magíster en Medicina.
RESUMEN
Objetivos. Evaluar la frecuencia y factores asociados al compromiso parametrial (CP) en pacientes con cáncer de cérvix IB-1 sometidas a histerectomía radical (HR) en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú. Materiales y métodos. Estudio transversal analítico en 214 pacientes con cáncer de cérvix IB-1 sometidas a HR con linfadenectomía pélvica entre el 2007 y 2012. Se comparó la población con y sin CP según variables clinicopatológicas como edad, tamaño tumoral, profundidad de infi grado histológico y afectación ganglionar pélvica. Resultados. Diez pacientes (4,6%) presentaron CP. El análisis multivariable mostró que la profundidad de la invasión (OR 8,37, IC 95%: 1,24-56,41, p=0,029) y el compromiso de ganglios pélvicos (OR 18,03, IC 95%: 3,30-98,44, p=0,001) resultaron ser predictores independientes del CP. La presencia de tamaño tumoral ≤ 2 cm, invasión ≤ 10 mm, ausencia de permeación linfovascular y ausencia de compromiso ganglionar permitió identifi 97 pacientes de bajo riesgo de CP, de los cuales ninguno tuvo CP en patología. Conclusiones. Confi la baja frecuencia del CP en el subgrupo de cáncer de cervix IB-1 y su asociación con la profundidad de la invasión y con el compromiso ganglionar linfático sugeridos en estudios previos. Esta información permitirá identifi un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de CP candidatas a una cirugía menos radical en nuestra institución.
Palabras clave: Cáncer del cuello uterino; Histerectomía; Escisión del ganglio linfático (fuente: DeCS BIREME).
Objectives. To assess the frequency and factors associated with parametrial involvement (PI) in patients with cervical cancer IB1 who underwent radical hysterectomy (RH) at the National Institute of Neoplastic Diseases in Peru. Materials and methods. Cross-sectional study of 214 patients with cervical cancer IB1 undergoing RH with pelvic lymphadenectomy between 2007 and 2012. The population was compared with and without clinicopathological variables associated with PI such as age, tumor size, depth of infi histological grade and pelvic lymph node involvement. Results. Ten patients (4.6%) had PI. Multivariate analysis showed that the depth of invasion (OR 8.37, 95% CI 1.24- 56.41, p=0.029) and pelvic node involvement (OR 18.03; 95% CI 3.30-98.44, p=0.001) were all independent predictors of PI. The presence of tumor size = 2 cm, invasion = 10 mm, absence of lymphovascular permeation and absence of nodal involvement identifi 97 patients at low risk of PI, none of whom had PI pathology.Conclusions. We confi the low frequency of PI in the cervical cancer IB1 subgroup and its association with the depth of invasion and lymph node involvement suggested in previous studies. This information will allow the identifi of a subgroup of patients at low risk of PI for less radical surgery in our institution.
Key words: Uterine cervical neoplasms; Hysterectomy; Lymph node excision (source: MeSH NLM).
El cáncer de cérvix es el más común y la principal causa de muerte en mujeres peruanas; lo que lo convierte en un serio problema de salud pública. Los programas de detección implementados en Perú permiten identificar esta neoplasia en estadios tempranos y nos presenta el reto de realizar un manejo quirúrgico anticipado y adecuado de la enfermedad (1,2).
Las pacientes en estadio 1A2 y 1B1 son habitualmente tratadas con histerectomía radical (HR) y linfadenectomía pélvica, con una supervivencia global a los 5 años que alcanza el 90 a 95% (3-6). El compromiso del parametrio contiguo al cérvix representa el sitio más frecuente de diseminación local (6 a 31% en EC IB) y se produce mediante la extensión microscópica directa o mediante permeación de émbolos tumorales por vía linfovascular (7-10). Por lo tanto, la eliminación del tejido parametrial (parametrectomía) ha sido considerada como parte del manejo quirúrgico estándar de cáncer de cérvix. Sin embargo, este procedimiento puede producir denervación parcial de las vías autonómicas a los órganos de la pelvis asociada a disfunción de la vejiga, disfunción orgásmica y trastornos de la motilidad anorrectal (11-13). Así, Landoni et al. reportaron morbilidad tardía que incluye complicaciones urológicas y vesicales en más del 28% de 238 mujeres sometidas a HR (14).
Algunos estudios sugieren que técnicas de imágenes actuales como la resonancia magnética tienen una precisión de hasta el 95% en identificar el CP, sin embargo el tamaño muestral es pequeño y no se ha aceptado a esta prueba como parte estándar del estudio preoperatorio (15,16). Por lo tanto, la radicalidad de la cirugía y el estudio histológico de la pieza operatoria conforman el único método definitivo de asegurar la situación y extensión de la enfermedad en el parametrio.
Las mujeres con tumores < 2 cm, con infi < 10 mm, sin invasión del espacio linfovascular y sin compromiso de los ganglios pélvicos tienen una probabilidad muy baja de CP. Así, un subgrupo de pacientes con cáncer de cérvix temprano podría ser sometido a cirugía menos radical y evitar la HR. Un estudio recientemente publicado por Rob et al. describe la factibilidad y seguridad de realizar procedimientos menos radicales y que permiten la conservación de la fertilidad (7,17-19).
A pesar de la relevancia y las medidas sanitarias implementadas para esta neoplasia en Perú, no existe un estudio publicado con información que permita identificar a pacientes con bajo riesgo de CP candidatos a una cirugía menos radical. El presente estudio tiene como objetivo evaluar la frecuencia y factores asociados al CP en pacientes con cáncer de cérvix IB-1 sometidas a HR en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú.
MATERIALES Y MÉTODOSDISEÑO Y POBLACIÓN DE ESTUDIO
Estudio observacional, transversal analítico. Se revisaron las historias clínicas y reportes de anatomía patológica de 214 pacientes con cáncer de cérvix en estadio fi IB-1 que cumplieron los criterios de inclusión: información clínico- patológica completa, haber sido sometidas HR (clase II y III) y linfadenectomía pélvica durante septiembre del 2007 y agosto de 2012, en el INEN de Lima, Perú.
PROCEDIMIENTOS
El examen macroscópico del cuerpo uterino y cérvix incluyó la evaluación del tejido parametrial e identificación de ganglios linfáticos parametriales. La profundidad de la invasión tumoral se defi como la suma de estas medidas en la biopsia de cono y la pieza de histerectomía. El CP se defi como presencia de células neoplásicas en el tejido parametrial, compromiso linfovascular o compromiso de ganglios parametriales. La permeación linfovascular positiva se defi como la presencia inequívoca de células malignas en espacios revestidos por endotelio observados en el examen histológico de los especímenes
Las pacientes fueron divididas en dos grupos de acuerdo a la presencia de CP (Figura 1). Ambos grupos se compararon con respecto a las variables edad, tamaño tumoral, profundidad de infiltración, invasión del espacio linfovascular, grado histológico, tipo histológico y la afectación ganglionar.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las evaluaciones estadísticas incluyeron tabulaciones descriptivas de las características clínicas de los pacientes. El análisis bivariado se realizó mediante la prueba chi-cuadrado con corrección de Yates. En el análisis multivariable, el compromiso parametrial fue analizado en relación a las demás características clínicas mediante el modelo de regresión logística con selección paso a paso. Todas las evaluaciones se realizaron a un nivel de significancia de 5%. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 19.
ASPECTOS ÉTICOS
El desarrollo del estudio no involucró contacto ni intervención sobre los pacientes. La base de datos no incluyó la identidad de las pacientes y la información obtenida se mantuvo en completa confidencialidad. El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú.
RESULTADOSSe encontró CP en diez (4,7%) de los 214 pacientes con cáncer de cérvix en estadio figo IB-1 sometidas a HR. La edad promedio fue 44,3 años (rango de 21 a 69 años). El promedio del tamaño y la profundidad tumoral fueron de 19,8 mm y 8,3 mm, respectivamente. El tipo histológico más frecuente fue el epidermoide en 159 pacientes (72,3%); el grado tumoral más frecuente fue el GII en 185 pacientes (86,4%); se registraron 57 (26,6%) pacientes con permeación linfovascular; 25 (11,7%) tuvieron ganglios pélvicos positivos; 22 (10,3%) presentaron compromiso de cuerpo uterino y 6 (2,8%) tuvieron compromiso de margen quirúrgico (Tabla 1).
La proporción de pacientes con tamaño tumoral > 20 mm fue mayor en el grupo de parametrio comprometido (80,0%) que en el grupo sin compromiso parametrial (38,2%) (p=0,021). La proporción de pacientes con profundidad tumoral mayor de 10 mm fue mayor en el grupo con parametrio comprometido (80,0%) que en el grupo sin compromiso parametrial (23,5%) (p<0,001). La proporción de pacientes con grado G3 fue mayor en el grupo de parametrio comprometido (20,0%) que en el grupo sin parametrio comprometido (6,4%) (p=0,041). La proporción de pacientes con permeación linfovascular positiva fue mayor en el grupo con parametrio comprometido (80,0%) que en el grupo sin parametrio comprometido (24,0%) (p<0,001). La proporción de pacientes con ganglios pélvicos positivos fue mayor en el grupo con parametrio comprometido (70,0%) que en el grupo sin compromiso parametrial (8,8%) ( p<0,001). La edad, el tipo histológico, el compromiso del útero y el margen quirúrgico no presentaron asociación con CP. (Tabla 2)
En el análisis multivariable se encontró como predictores independientes el tener una profundidad tumoral mayor de 10 mm (OR 8,37, IC 95%: 1,24-56,41, p=0,029) con respecto a tener una profundidad ≤ 10 mm, y tener compromiso ganglionar pélvico (OR 18,03, IC 95%: 3,30-98,44, p=0,001) con respecto a la ausencia de compromiso ganglionar pélvico (Tabla 3).
La aplicación de la combinación de las siguientes características tumorales: tamaño < 20mm, profundidad tumoral < 10 mm, ausencia de permeación linfovascular y ausencia de compromiso ganglionar en la totalidad de pacientes incluidos en nuestra serie (214 casos) identifica 97 pacientes con estos criterios (asociados a bajo riesgo de CP en la bibliografía). Ninguno de ellos presentó compromiso tumoral en el estudio anatomopatológico.
DISCUSIÓNEn la serie de pacientes la frecuencia de CP en cáncer de cérvix estadio IB-1 es del 4,7%. Este valor está dentro del rango reportado por otras investigaciones en poblaciones similares (que son del 2,4 al 10,9% (18,20,21)). Lo que implica que se podría realizar en forma segura un procedimiento quirúrgico menos radical en un subgrupo de estas pacientes. Asimismo, la asociación entre CP y profundidad de invasión, tamaño tumoral, grado tumoral, permeación linfovascular y ganglios pélvicos positivos, también se encuentran de acuerdo con otros reportes. Se encontró que el estado ganglionar linfático pélvico es el predictor independiente más fuerte para presentar CP, conjuntamente con la profundidad de infiltración. Este factor ha sido previamente reportado como un predictor sólido de propagación parametrial (7,18,21-28).
Los datos hallados no muestran asociación entre la edad y el CP, relación que sí es descrita por Covens et al. en una cohorte de 842 mujeres. Sin embargo, la edad media de las mujeres incluidas en su serie con afectación del parametrio fue de 42 años, y la edad media de las personas sin participación parametrial fue de 40 años. La importancia clínica de una diferencia de tan solo dos años de edad, aun cuando alcance la significancia estadística, probablemente sea insignificante (7).
Tampoco se encontró asociación entre el subtipo histológico y la probabilidad de tener CP, en comparación, Wright et al. reportaron una relación entre la histología y el CP en una serie de 594 mujeres donde el 3% de 135 casos con adenocarcinoma tuvo participación parametrial en comparación con el 12% de los 401 epidermoide y un 26% de las 53 lesiones clasifi como "otros". Sin embargo, no está claro si el subgrupo de tumores que fueron clasifi como "otros" incluyó histología de alto riesgo como carcinoma de células claras, melanoma o tumores neuroendocrinos (21). No se encontró estas últimas histologías en esta serie, pero sí se halló tumores adenoescamosos, una histología más agresiva que los adenocarcinomas o lesiones epidermoides (26).
Para reducir la morbilidad posoperatoria asociada con la HR, el reto es identificar un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de CP en quienes la parametrectomía se podría evitar sin reducir la eficacia del procedimiento. Existen varios estudios que definen este subgrupo de bajo riesgo, la Tabla 4 resume los resultados de la revisión de la literatura. La mayoría de los estudios coinciden en que el tamaño tumoral < 2 cm es un criterio de bajo riesgo. Algunos estudios coinciden en otros criterios de bajo riesgo que alcanzan significancia estadística, como la ausencia de permeación linfovascular, la ausencia de compromiso de ganglios linfáticos de la pelvis, o la profundidad de la invasión menor a 10 mm (7,18,21-23).
El análisis de validación de fi clínica de factores de bajo riesgo de CP: tamaño ≤ 2 cm, invasión ≤ 10 mm, per- meación linfovascular negativa y sin compromiso ganglio- nar a la población analizada identifi 97 pacientes que cumplen estas características, y ninguna de ellas presenta CP en el estudio patológico. La revisión bibliográfi en- cuentra una frecuencia global de CP en esta población de pacientes de bajo riesgo del 0,4% (8/1977), lo que indica que la combinación de variables clínico-patológicas puede identifi pacientes con bajo riesgo de CP candidatas a cirugía que no requieren extirpación de parametrio. A pe- sar de que estos criterios son basados en características patológicas luego de cirugía, la biopsia cono podría identi- fi el tamaño y profundidad tumoral y el estado de la permeación linfovascular. Recientes estudios sugieren que los dos primeros factores pueden ser también evaluados por métodos de imágenes como RMN (29).
Como limitaciones, si bien el tamaño muestral es reducido y la metodología utilizada fue retrospectiva para realizar análisis a profundidad, los resultados son cercanos a lo reportado por autores extranjeros, y la información obtenida podría ser incluida en futuras revisiones sistemáticas o metaanálisis para obtener conclusiones más sólidas. Así mismo, la información presentada se complementara con la futura información que se obtendrá de ensayos clínicos en actual seguimiento (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00506376).
En conclusión este estudio confirma la baja frecuencia de CP en el subgrupo de bajo riesgo de cáncer de cérvix IB-1 y la asociación directa del CP con el estado de los ganglios linfáticos e infiltración ≤ 10 mm sugeridas en estudios previos. De confirmarse estos resultados en estudios multicéntricos randomizados, la cirugía menos radical, como la histerectomía simple, taquelectomía simple, o la conización con linfadenectomía pélvica, pueden ser opciones terapéuticas razonables para mujeres con tumores que cumplan criterios de bajo riesgo. La tendencia actual es a subclasificar entidades clínicas para administrar tratamientos personalizados y así la cirugía oncológica debe planificarse a medida de las necesidades de las pacientes, equilibrando la morbilidad sin perder seguridad oncológica.
Contribuciones de autoría: CUR, MAL, HVF y EMN participaron en la concepción y diseño del artículo; CUR y MSS participaron en la recolección y obtención de resultados; CUR participo en el Análisis e interpretación de datos; AZC, ALB y AMG participaron en la redacción del artículo; CSO, MZB y CAC participaron en la revisión crítica del artículo; CUR, MAL y HVF realizaron la aprobación de su versión fi CUR obtuvo el fi RMQ participó en la asesoría estadística.
Fuentes de financiamiento: autofinanciado.
Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflictos de interés.
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Recibido: : 04-02-14
Aprobado: 28-05-14
