Análisis preliminar in silico de azitromicina con proteínas humanas relacionadas al SARS-CoV-2

10.17843/rpmesp.2020.372.5465

CARTA AL EDITOR

 

Análisis preliminar in silico de azitromicina con proteínas humanas relacionadas al SARS-CoV-2

Preliminary in silico analysis of azithromycin in human proteins related to SARS-CoV-2

 

Mariella Farfán-López 1,2, Biólogo
Abraham Espinoza-Culupú 2,3, Biólogo, magíster en Biología Molecular

1 Laboratorio de Microbiología Molecular y Biotecnología, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú.
2 BIOMET GRUP, Universidad Nacional de Ingeniería, Lima, Perú.
3 Laboratorio de Bacteriología, Instituto Butantan, São Paulo, Brasil.

 


Sr. Editor. Actualmente se buscan nuevos fármacos y vacunas para combatir la pandemia producida por el virus SARS-CoV-2. Una de las primeras investigaciones realizadas por Gautret et al. encontró una menor carga viral en pacientes que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con hidroxicloroquina (1). Sin embargo, el estudio presenta limitaciones, como la falta de aleatorización, el reducido tamaño de la muestra (n=42), el uso combinado de medicamentos que incrementan la aparición de eventos adversos y la exclusión injustificada de pacientes. En tal sentido sería importante estudiar si los antibacterianos pueden contribuir al tratamiento de una enfermedad viral.

    La azitromicina es un macrólido que se absorbe en el tracto gastrointestinal y logra altas concentraciones tisulares e intracelulares (2); los estudios in vitro e in vivo han demostrado que reduce la proliferacion viral contra el virus del Zika (3,4), del Éboly contra el rinovirus (6). En la actualidad y debido a la falta de nuevos tratamientos contra la COVID-19, la comunidad científica realiza estudios a partir de la reposición de fármacos, tratando de encontrar nuevas propiedades en medicamentos que han sido utilizados en otras patologías.

    En el presente estudio se realizó un análisis in silico de la molécula de la azitromicina utilizando herramientas computacionales para encontrar blancos moleculares relacionados a la COVID-19. El análisis de las interacciones fármaco-proteína es fundamental para desarrollar nuevos candidatos a fármacos. Existen modelos de predicción y estrategias computacionales capaces de realizar estos análisis mediante el uso de bases de datos o servidores web, como SwissTargetprediction (http://www.swiss-targetprediction.ch/), SEA (http://sea.bkslab.org/), ChEMBL database (https://www.ebi.ac.uk/chembl/), PDID (http://biomine.cs.vcu.edu/servers/PDID/index.php), entre otros, donde se buscan estructuras similares al fármaco o molécula en estudio.

    Entre 21 y el 24 de marzo de 2020, se accedió a las bases de datos y servidores web mencionados para evaluar la estructura de la azitromicina en formato Simplified Molecular Input Line Entry (SMILE): CCC1C(C(C(N(CC(CC(C(C(C(C(C(=O)O1)C) OC2CC(C(C(O2)C)O)(C)OC)C)OC3C(C(CC(O3)C)N(C)C)O)(C)O)C)C)C)O)(C)O en busca de blancos moleculares (receptores humanos).

    Los resultados de estos análisis de predicción se muestran en la Tabla 1. En todas las plataformas evaluadas se encontraron más de diez proteínas que podrían interactuar con la azitromicina. Asimismo, se muestran algunos receptores que tienen ligación directa con la entrada de ciertos virus, por ejemplo, el receptor de quimiocina C-C tipo 3, la integrina alfa 4 beta 1, integrina alfa 4 beta 7 y moléculas CMH de clase I, como receptores de coronavirus (7); y el receptor del factor de crecimiento epidérmico relacionado con la entrada a la célula para el virus de la hepatitis C. Del mismo modo, se evaluó la predicción de la interacción del antibiótico eritromicina con el proteoma humano, usando la base de datos Protein-Drug Interaction Database (PDID). Los resultados mostraron que la eritromicina tendría una posible interacción con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), el receptor de entrada para el virus SARS-CoV-2, al igual que con otras proteínas humanas. Complementariamente, se realizó un análisis de similaridad estructural entre eritromicina y azitromicina con ChemMine Tools (https://chemminetools.ucr.edu/), y se obtuvo un índice de Taminoto de 0,78, que confirmaría la alta similitud entre ambos antibióticos y plantearía la hipótesis de que la azitromicina podría interactuar con la ACE-2.

Tabla 1. Predicción de blancos moleculares de azitromicina

Base de datos o servidor web / Proteína blanco

Código

SEA server

PDB

Enzima convertidora de angiotensina

1O86

Enzima convertidora de endotelina 1

3DWB

C-X-C Receptor de quimiocinas 4

3ODU

Receptor para el factor de crecimiento endotelial vascular 2

3EWH

Factor estimulante de colonias -1 (CSF-1)

2I1M

Receptores de angiopoyetina-1

2OO8

Receptor de tirosina quinasa ALK

2XBA

Receptor del factor de crecimiento epidérmico

2RGP

Receptor de estrógeno

1XPC

Receptor de quinasa 6 acoplada a proteína G

3NYN

ChEMBL database

Uniprot

Receptor de tirotropina

P16473

Receptor de calcitonina

P30988

Receptor de colecistoquinina A

P32238

Receptor de quimiocina C-C tipo 4

P51679

Receptor de quimiocina C-C tipo 2

P41597

Receptor de angiotensina II AT2

P50052

Receptores cisteinil-leucotrieno tipo 1 (CYSLTR1)

Q9Y271

Receptor de vasopresina 1A

P37288

Receptor de quimiocina C-C tipo 5

P51681

Receptor de interleucina-8 beta

P25025

Receptores de tipo II del péptido intestinal vasoactivo

P32241

Receptor de endotelina tipo A

P25101

SwissTargetPrediction

Uniprot

Receptor de quimiocina C-C tipo 1

P32246

Receptor de quimiocina C-C tipo 3

P51677

Quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4)

Q9NWZ3

Integrina alfa 4 beta 1

P05556 / P13612

Integrina alfa 4 beta 7

P26010 / P13612

Receptor del factor de crecimiento epidérmico erbB1

P00533

Receptor de tirosina-proteína quinasa AXL

P30530

Receptor de tirosina-proteína quinasa TYRO3

Q06418

Integrina alfa 4

P13612

PDID

PDB

Enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2)

3D0G

Proteínas tirosina fosfatasas

2FH7

Enzima convertidora de endotelina 1

3DWB

Moléculas CMH de clase I

3VFP

Integrina beta 3

3FCS

Receptor de estrógeno

2YAT

Neuropilina 2

2QQK

Glicoproteína de superficie CD1B células T

1GZQ

Quinasa del receptor adrenérgico beta

3KRW

Receptor del factor de crecimiento epidérmico

1NQL

Receptor de glucocorticoides

1NHZ

PDB: Protein Data Bank

    En conclusión, este estudio preliminar in silico muestra que la azitromicina podría unirse a receptores que juegan un papel muy importante en el reconocimiento y entrada del SARS-CoV-2. Se necesitan realizar ensayos in vitro de azitromicina con el SARS-CoV-2 que permitan comprobar estos hallazgos. Asimismo, es indispensable crear una base de datos actualizada con los usos, propiedades y eventos adversos de los fármacos disponibles en el territorio peruano, lo cual facilitará las investigaciones sobre la reposición de fármacos, y los estudios in silico e in vitro.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

2. Lode H. The pharmacokinetics of azithromycin and their clinical significance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991;10(10):807-12. doi: https://doi.org/10.1007/ BF01975832.

3. Retallack H, Di Lullo E, Arias C, Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C, et al. Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(50):14408-13. doi: 10.1073/pnas.1618029113.

4. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, Pina J, Rolain J, Raoult D, et al. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir. 2018;10(1):6-11. doi: 10.4172/1948-5964.1000173.

5. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE, et al. Evaluation of Ebola Virus Inhibitors for Drug Repurposing. ACS Infect Dis. 2015;1(7):317-26. doi: 10.1021/acsinfecdis.5b0003.

6. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010;36(3):646-54. doi: 10.1183/09031936.00095809.

7. Norkin LC. Virus receptors: implications for pathogenesis and the design of antiviral agents. Clin Microbiol Rev. 1995;8(2):293-315. doi: 10.1128/CMR.8.2.293.

 

Fuentes de financiamiento: Autofinanciado.

Citar como: Farfán-López M, Espinoza-Culupú A. Análisis preliminar in silico de azitromicina con proteínas humanas relacionadas al SARS-CoV-2. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2020;37(2):383-4. doi: https://doi.org/10.17843/rpmesp.2020.372.5465

Correspondencia: Abraham Omar Espinoza Culupú; Av. Vital Brasil 1500, Butantã, São Paulo, Brasil; aespinozac20@gmail.com

Contribuciones de autoría: MFL realizó los análisis de predicción en SwisTargetPrediction y SEA server, AEC en ChEMBL database, PDID y ChemMine Tools. Ambos autores participaron en la concepción, redacción, revisión final, aprobación del manuscrito y asumen la responsabilidad por sus contenidos.

Declaración de conflictos de interés: Los autores declaran que no tienen conflicto de interés alguno.

Recibido: 01/04/2020
Aprobado: 22/04/2020
En línea: 02/05/2020

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